ALK抑制剂比较
! U% J T' w' e0 {+ j1、基本信息) r/ J8 x% i l* e
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市, q& d9 I5 Z- Q* w* K; v6 p p4 k
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
6 l; R" |; N0 O9 O" t- |AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床' r, H6 j9 ^8 M5 a9 D
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
' w" p) [- g. Q6 G# D9 L# aAlectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
/ _1 l9 L* J1 ?PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
) N+ J1 r4 c1 r% K( t T2、有效率比较* b* C! Y# o; F% o8 r
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
$ O( j9 R& J% }$ V1 dCrizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）
7 }4 W$ D/ R# V- d& {$ u61%（N= 190） 9.8月: F; d7 i2 m- t& q& X
11.2月 无
+ \1 M2 r) Z$ _8 ], ~) BAP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强# X7 S2 q1 R9 w4 H1 r
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强5 W* g9 c' d! U. E# N. j$ @! Z1 T
Alectinib/CH5424802 ALK阳性
" w! I' W. E9 B2 sCrizotinib耐药
2 v; A3 R' e: Z9 J6 Z4 CCrizotinib耐药 93.5%（N= 46）- k- j2 g6 Y5 u O' l
54.5%（N= 47）3 A: H4 w+ ?9 W6 z1 U. ?* U2 j
59.5%（N= 37） 12月0 y% l3 a0 O6 B; T. U1 Z4 L L
>4月
& H5 S! o; h+ \. b0 I% t1 G5月 强# k5 w4 A9 B- P
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强3 b! G k* D0 J5 t( u9 ?
注：- ]4 f6 i& V( w( B; T
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/, G! P% y3 t6 }* V3 ?
6 U# v) c& q; v, m# E5 Q9 }/ C+ d2 x6 D7 ~
8 C9 B# {7 ~ I6 k, ]' S
- h, V a( y5 F* d; ?# [ w% I% [- X9 L* ]/ F
8 `2 [* }8 ^6 d" [/ Q4 C
/ l1 I$ V; n+ }) u* @
3、副作用比较
. G) w2 K# `0 M, ]& w（1）Crizotinib/克唑替尼
- C5 ]# `6 n. ~8 K0 d在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
I& d7 z* j3 I 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。
& F$ P& ], q8 q% j% C临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。+ j) b# S+ B+ ]; s" g
（2）AP26113
/ O; v& g& J& c3 O! n4 f8 B% D% b 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。
2 [1 W$ R( D' X. i. R# ` 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。0 w |8 i" n( P% I/ l' ]! N) K
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。5 h4 y% n) h& Z e9 m
（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
1 d; q4 C) P. j( } 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。
0 r2 e8 E+ o, b& P! c8 p 在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。
R$ y M) l$ ^2 n6 S9 \! t# S 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。. |- d4 a% m$ [' V# Y& R T, |
（4）Alectinib/CH54248028 i# V0 F$ ~' v- r9 G
致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。- G4 H3 E0 Z$ z( r: b, v/ ]
（5）PF-06463922
7 S. j: w4 y& S# X0 z) S 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
8 ]+ q! Q, b4 `: j7 h; \4、ALK耐药情况
3 v$ {" ?5 w! t) I5 U1 o' c. I, T/ q5 n( R: c' w
/ O0 a2 h# a) @6 A) a3 X" H+ ^0 K+ h- C. w2 Q5 P
$ o+ c) l3 q6 v6 T4 M- _ T7 C
3 K* O2 m: V8 U, l/ ]4 N1 d3 q4 p' p
4 V6 u) q' g) J0 m1 w2 B
/ E8 W$ e' N) G. w$ z# ^6 D: c, s5、靶点比较
9 l! E! Y1 k+ ^( |5 S o5 g! f
8 T, q+ u3 r8 c% b1 L2 \) f" Z8 [ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
) y$ ~5 [: ?6 Z, Z$ z7 b4 f; \L1196M（最常见） × √ √ √ √
' J2 c& k+ p& r- j; xG1269A（较常见） × √ √ √ √
O, U( p" u4 \. N& K& x$ Z8 R- gS1206Y × √ √ √ √
[: h- c3 z0 ^% Z) P3 C; gG1202R × √ × × √
$ I# G# a d: K1151Tins × × × √ √" L0 {; i2 E" W7 g$ N4 @7 `
L1152R × √ × √ √, T! f7 n' a5 m3 ^4 }% z
C1156Y × √ √ √ √
& H. G. ?1 u5 V/ r6 S. pF1174L √ √ √ √ √. }) J3 Z7 R6 U7 b. D$ A0 _
I1171T × √ √ × 缺数据
: o$ V) z4 ^' D: V8 B! Y. c aV1180L × √ √ × 缺数据
3 t: C. u/ q$ {4 q- B* _- UROS1耐药
1 `. V3 j- |1 w1 LG2032R × × × √ √& @! ?5 Y" r' ~9 l9 @& ^ z
i9 r. J4 V. ]% w4 m( Y( Z2 U* F
9 o- V- f9 X8 x6、使用顺序（仅供参考）* [9 F: W8 r. z0 D. f
ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。7 i, H& y. y+ O& b
已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。$ y5 n ]; E$ u; Z$ A, d
ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。3 G( E/ l- T; `; K: j, ?
7、小结) H; B/ ]; v- y0 t" @6 I
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注
6 ?4 N6 w4 l/ O) f& d; bCrizotinib/克唑替尼 *** - *** -
, Z" o( ?9 w# cAP26113 **** **** ** ****
4 U0 |0 ^* Z7 S8 z5 j2 M" oCeritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** H; s2 N2 f5 [) [9 j5 ?0 f
Alectinib/CH5424802 **** *** **** *** y8 V4 O+ ^" _* |- K Q6 d3 H
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证$ M' U$ y6 p# i* O2 u: ~; k4 u
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显身卡
